长期以来，作为创新药上市的“最后一公里”，临床试验周期漫长、过程复杂、不确定性因素多等，成为创新药在患者可及性上的最大阻碍之一。

(资料图片)

如何进一步解决上述问题？

日前，国家药监局药审中心（CDE）发布《药物临床试验方案审评工作规范（征求意见稿）》（下称《工作规范》），针对临床试验方案的沟通交流、各类注册申请作出进一步规定，并提高相关审评质量。这也是继2018年7月《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》出台后，在相关机制上的一次重要调整。

“这一《工作规范》将使药物在临床试验端做得更加充分、也更扎实。”多位药企及业内人士对第一财经表示，药物临床试验方案的“门槛”提高了，药企不会面临巨大的、颠覆性的方案调整，但相关工作会更细致。

对药企影响几何

临床试验方案，是承载临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施等详细内容的文件；关乎药物临床试验的质量、受试者安全、和高品质数据。

事实上，此次《工作规范》将“沟通交流中临床试验方案的提交与回复”囊括了药物的各个研发阶段或情形，并细分为五种情况：临床试验申请前的沟通交流、确证性(或关键性)临床试验前的沟通交流、临床试验期间的其他沟通交流、对于附条件批准上市的沟通交流、和会议纪要或书面回复意见的撰写。

该《工作规范》对于药企影响几何？

曙方医药一位临床医学事务高级总监告诉记者，在“临床试验申请前沟通交流”方面，该《工作规范》有着非常重要的指导作用，“对于创新药研来说，药企无论是在适应症的选择、入组方式、受试者人数、使用剂量等都没有可供参考的对象，完全是‘摸着石头过河’，而一旦有了药审中心专家的提前介入指导交流，可以得到对于所递交的临床试验方案更确切、清晰的指导，这是较之前的一个最大的变化。”

该总监表示，虽然临床试验的周期可能会加长，但其中的试验过程会更扎实，质量也会更高，“鉴于罕见病药物研发的复杂性，一些多学科领域如临床药理、药理毒理、统计等的深度沟通就会更加重要，因此，建议可以在一些重要的沟通节点如首次新药临床试验前、关键性临床试验前时，可以让企业自主选择采用哪种沟通形式，当面沟通的效果会优于书面答复好。”

记者还注意到，《工作规范》中对于“临床试验方案变更”也是一大变化并规定了三种情形。

该总监也告诉记者，药物临床试验通常会经历数年的周期，而《工作规范》中对于“方案变更”是否需要提交药监部门批准的要求更加明确，“一方面，实质性变更，如果是增加受试者安全性风险的变更需要提交补充申请；如果是显著影响试验科学性数据完整性等的变更需要提交沟通；另一方面，非实质性变更可以直接实施等。”

记者了解到，曙方医药在近日刚刚获得一款用于杜氏肌营养不良（DMD）及其他罕见病适应症的药物独家开发和商业化权益。

为此，该总监也表示，由于罕见病领域药物在临床使用上的迫切性，以及面临多重不确定因素，建议CDE可以为罕见病临床试验方案设立优先通道，“目前在NDA新药注册申报阶段有对罕见病的优先审评，我们希望在临床试验方案审评的各个阶段从临床试验申请前（preIND）阶段开始都有罕见病优先审评渠道，从而提高我国罕见病药物研发的效率。”

对于《工作规范》带来的影响，一家聚焦肿瘤免疫生物药的注册部门负责人告诉记者，此次《工作规范》给予业界的最大信号，是重申了药企在提出临床试验申请全过程的流程与机制，而这也意味着，相关沟通交流会更细致、严格，药企则需要做足充分准备。

国家药监局今年6月发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》（下称《年度报告》）显示，2021年，中国药物临床试验登记数量为3358项，较2020年总体增长近30%。其中，化学药占比为70.8%，生物制品占比26.7%，中药占比2.4%。

为此，该负责人也解释，大分子药与小分子药也有临床试验上的不同，“一方面，大分子不像小分子的分子结构明确，其不但在药学原理更复杂一些，在生产过程中也会有许多变化，需要更多证据来证明变化的合理性、安全性；另一方面，大分子药尽管在临床有效性评价上没有问题，但也可能会产生一定的免疫原性。”

难点在于受试者招募

《工作规范》的制定对于医药行业又有哪些影响？

一家从事药物临床试验外包服务机构的负责人告诉记者，上述《工作规范》实际上降低了申办方的风险。在与监管机构就III期临床试验方案沟通之后，由于审批标准更加透明，双方对审批标准的理解一定程度上会拉平。同时，CDE也分担了一部分确证试验设计的风险。

“我们在此类项目的承接上会面临更大挑战。”该负责人说，未来，II期转III期的间隔期会延长，对于III期临床试验方案的高要求，也间接需要对外包服务机构在医学、统计、运营上具备一定实力。而如果III期临床试验方案出现问题比较多，甚至都会不批准开展后续工作。”

该负责人还表示，挑战还在于，要协助药企将I期、II期临床试验做得发更充分，“探索不充分的话，也别想蒙混过去。因此，这也基本杜绝了申办方盲目开展III期（先斩后奏）的可能性。”

市场如何看待？浩悦资本副总裁、创新医药组联系负责人康子圣则表示，上述《工作规范》意味着药企在获得临床试验“里程碑”的速度会慢下来，市场中生物医药企业的估值也不会如此前那么疯狂，相关市场预期会更平衡；但同时药企的临床试验会做得更扎实，这对投资机构来说也更“稳”。

康子圣称，《工作规范》避免了一些原先存在侥幸心理的药企，比如本该做随机双盲的临床试验方案，但药企仅做了单臂试验，或者本该用阳性药物做头对头比较，但药企用安慰剂组来替代等，“这些可能会有的不规范，应该不会造成疗效或者安全问题，影响更多的还是药企本身，这在于如果早期临床试验方案设计得不是很全面，等数据递交后，CDE还是会要求补齐（数据），这不但给监管机构除了难题，也浪费自身时间。”

记者还注意到，《年度报告》显示， 总体上，超半数试验(51.4%)可在6个月内启动受试者招募。从化学药和生物制品来看，在6个月内启动受试者招募的比例分别为51.2%和58.1%。

“药物临床试验周期一般在5至7年时间，也存在启动临床试验耗时长的问题，但准确地说，应该是符合入组标准的患者不好找，因为每一个阶段临床试验都有严格的入排标准。”康子圣说， 这需要科学家、医生、患者、药企、临床试验服务外包机构等的共同协作。

关键词： 临床试验方案 工作规范 国家药品监督管理局